sinh khả dụng? sinh khả dụng hay còn gọi là sinh khả dụng là thước đo tốc độ và sức hấp dẫn. Dược chất được lấy từ công thức thành một chu trình hoàn chỉnh nói chung và được đưa đến vị trí tác dụng.
Khả dụng sinh học là gì?
Định nghĩa về sinh khả dụng
Trong dược lý, sinh khả dụng (hay trong tiếng Anh là bioavailability(iii)) là thước đo tốc độ và mức độ mà một loại thuốc được hấp thu từ một công thức và đi vào hệ tuần hoàn một cách nguyên vẹn. hành động, và từ đó chuyển hóa và đào thải.
Theo định nghĩa, sinh khả dụng của thuốc tiêm tĩnh mạch là 100%. Tuy nhiên, khi thuốc được dùng theo đường khác (ví dụ: uống), sinh khả dụng thường giảm (do hấp thu không hoàn toàn và ở giai đoạn đầu của chuyển hóa) hoặc thay đổi tùy theo tình trạng bệnh nhân. Khả dụng sinh học được coi là một công cụ quan trọng trong dược phẩm sinh học và rất quan trọng để xác định và tính toán liều lượng cho các dạng bào chế không tiêm tĩnh mạch.
Sinh khả dụng tuyệt đối
Sinh khả dụng tuyệt đối được xác định bằng cách so sánh sinh khả dụng của một dược chất có hoạt tính lưu hành trong tuần hoàn hệ thống bằng các đường không tiêm tĩnh mạch (ví dụ: uống, trực tràng, thẩm thấu qua da, tiêm dưới da hoặc ngậm dưới lưỡi) với cùng sinh khả dụng của một công thức tiêm tĩnh mạch. Vì chỉ một phần nhỏ của thuốc được hấp thu theo đường không tiêm tĩnh mạch so với cùng loại thuốc được tiêm tĩnh mạch, nên những so sánh như vậy phải được thực hiện ở các liều khác nhau (ví dụ: thuốc nghiên cứu các liều khác nhau). Trọng lượng). Từ đó, nồng độ của chất hấp thụ sẽ tăng dần theo liều lượng thích hợp.
Để xác định sinh khả dụng tuyệt đối của thuốc phải xác định được mối quan hệ giữa thời gian và nồng độ của thuốc lưu hành trong huyết tương. Để hiểu mối tương quan trên, trước tiên cần xác định liều dùng theo đường tiêm tĩnh mạch (iv) và không tiêm tĩnh mạch (ví dụ: đường uống). Sinh khả dụng là một liều xác định được biểu thị bằng diện tích dưới đường cong (auc) đối với đường tiêm tĩnh mạch chia cho diện tích dưới đường cong đối với đường tiêm tĩnh mạch auc. Ví dụ, công thức tính f(sinh khả dụng) của thuốc uống (po) như sau.
Vai trò của tương đương sinh học và sinh khả dụng trong quản lý chất lượng dược phẩm trên thị trường
Trên thực tế, với sự phát triển của ngành dược phẩm trên thế giới, đặc biệt là ở các nước phát triển, mỗi ngày có hàng trăm mẫu thuốc mới, hàng chục biệt dược được tung ra thị trường và giữa hai loại thuốc này có sự khác biệt. Tại Hoa Kỳ, hơn 2,6 tỷ đơn thuốc được kê mỗi năm cho các phiên bản chung (tên thương hiệu) của thuốc đã được cấp bằng sáng chế. Điều đó tương đương với khoảng 1,2 tỷ đơn thuốc biệt dược được kê đơn hàng năm trong nước. Khoảng 70% đơn thuốc có thuốc gốc và tất cả bệnh nhân, dược sĩ và bác sĩ đều nhận thức được giá trị khủng khiếp của thuốc gốc. Tuy nhiên, rất khó để biết hoặc không thể đánh giá đầy đủ liệu thuốc do nhà phát minh sản xuất ban đầu có giá trị điều trị giống như thuốc gốc (công thức biệt dược và thuốc gốc) hay không, tức là đặc tính sinh học, sinh khả dụng và sinh khả dụng của chúng giữa hai loại, v.v. Hiệu quả. Các loại thuốc đều giống nhau bất kể hiệu quả và độ an toàn của chúng. Cụ thể, hàng ngày trên các trang thông tin điện tử trong và ngoài nước có rất nhiều tin tức mới về thuốc a, thuốc b, thuốc c không đạt chất lượng…, đồng thời đề cập đến tương đương sinh học. Hoặc một số nước chưa thực sự quan tâm đến vai trò của tương đương sinh học, hoặc chỉ quan tâm đến tương đương sinh học (bào chế) mà chưa quan tâm đến tương đương điều trị. Một số nghiên cứu quốc tế cũng chỉ ra rằng, ngoài tiêu chí của quá trình đánh giá, biệt dược có tác dụng phụ thấp hơn nhiều so với thuốc generic (5-7% so với 10%). -15%).
Vì vậy, vai trò của tương đương sinh học vừa có ý nghĩa khoa học, vừa là hành lang pháp lý để các nhà chuyên môn, nhà quản lý thực hiện sứ mệnh chăm sóc sức khỏe con người, điều đó cũng đồng nghĩa với việc các nhà sản xuất, nhà phân phối, nhà quản lý cần tích hợp càng sớm càng tốt để bệnh nhân có thể có cảm giác an toàn, người quản lý không còn phức tạp và việc kê đơn thuốc cũng hợp lý hơn, vì có một tiêu chuẩn đo lường sinh viên tương tự chung. Trên thực tế, trong lĩnh vực dược phẩm, tương đương có nhiều dạng, như tương đương thuốc gốc, tương đương lâm sàng, tương đương thuốc, tương đương hóa học, tương đương sinh học, tương đương điều trị, tương đương dược lý, v.v. Trong phạm vi cho phép, nên lồng ghép một số nội dung liên quan đến tương đương sinh học và sinh khả dụng của thuốc.
Trong thị trường toàn cầu ngày nay, dược phẩm ngày càng đa dạng và phong phú. Nhiều loại thuốc ngoại được nhập vào Việt Nam từ Ấn Độ, Pakistan, Hàn Quốc, Thái Lan… với giá rẻ, thậm chí rẻ hơn cả thuốc nội, nhưng một số loại thuốc nhập từ châu Âu, châu Mỹ hoặc liên doanh với Ý, Pháp, Canada, v.v. rất tốn kém. Câu hỏi đặt ra là người bệnh sẽ chọn dùng thuốc rẻ hay đắt, nhất là khi đã có thuốc an toàn, hiệu quả và “kinh tế”. Điều này chỉ có thể được giải thích và tư vấn tốt nhất nếu kết quả hoặc thông tin chứng minh các vấn đề về sinh khả dụng và tương đương sinh học của sản phẩm thuốc.
Một vấn đề khác là khía cạnh sinh khả dụng của thuốc, tốc độ và mức độ giải phóng hoạt chất khỏi dạng bào chế, được xác định bằng biểu đồ. Hoạt chất trong hệ tuần hoàn hoặc hoạt chất được bài tiết “theo thời gian tập trung” trong nước tiểu. Sinh khả dụng của thuốc sẽ khác nhau trong trường hợp cùng một thuốc có các đường dùng khác nhau, các dạng bào chế khác nhau của cùng một đường dùng và các dạng bào chế khác nhau của cùng một đường dùng. FDA tuyên bố rằng các vấn đề liên quan hoặc điều kiện quản lý và thông tin cần thiết về tương đương sinh học có sẵn trên trang web của fda hoặc mẫu thiết kế nghiên cứu tương đương sinh học cũng có sẵn tại http://www.fda.gov/.
Thử tương đương sinh học
Để xác định tính tương đương sinh học, ví dụ như giữa hai loại thuốc đã được cấp bằng sáng chế và một loại thuốc gốc (sản phẩm thương hiệu được bán trên thị trường so với thuốc gốc có khả năng được bán trên thị trường), thường khi các công thức này được chỉ định trong các nghiên cứu tình nguyện Tiến hành nghiên cứu dược động học ở người khỏe mạnh nhưng đôi khi ở bệnh nhân. Các mẫu máu huyết thanh hoặc huyết tương được lấy trong các khoảng thời gian xác định và được kiểm tra nồng độ thuốc gốc hoặc chất chuyển hóa. Đôi khi, nồng độ thuốc trong máu có thể được so sánh cùng một lúc. Điểm cuối dược động học chính xác hơn điểm cuối dược động học để so sánh. Để so sánh dược động học, dữ liệu nồng độ thuốc trong huyết tương được sử dụng để đánh giá các thông số dược lực học quan trọng như diện tích dưới đường cong (auc_area under the curve), nồng độ đỉnh (cmax), thời gian đạt nồng độ đỉnh (tmax), thời gian duy trì hấp thu (tlag). nên được thực hiện ở các nồng độ khác nhau, đặc biệt khi kết quả dược lực học là phi tuyến tính. .
Ngoài dữ liệu từ các nghiên cứu tương đương sinh học, dữ liệu bổ sung có thể được yêu cầu để đáp ứng các yêu cầu về hồ sơ tương đương sinh học. Bằng chứng có thể bao gồm:
·Giá trị của phương pháp phân tích
· Nghiên cứu tương quan in vitro-in vivo.
Ví dụ về thử nghiệm tương đương sinh học ở Malaysia: Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên và mù. Các đối tượng được chọn là 12-24 người trưởng thành khỏe mạnh, không hút thuốc, được kiểm tra kỹ lưỡng về lạm dụng rượu. Các loại thuốc có xu hướng thay đổi thường xuyên hơn được thử nghiệm trên nhiều người hơn. Độ tuổi của các đối tượng được khuyến nghị là từ 18-55 tuổi, có trọng lượng cơ thể trung bình. Họ phải tránh tất cả các loại thuốc trong khoảng 2 tuần trước khi nghiên cứu. Nghiên cứu phải được sự chấp thuận của tất cả các đối tượng. Ngoài ra, chế độ ăn uống của đối tượng cũng là vấn đề cần phải đặc biệt quan tâm. Các đối tượng phải nhịn ăn qua đêm để thuốc nghiên cứu được hấp thụ tốt hơn và ăn sáng ít chất béo vào ngày hôm sau.
Về mặt chuyên môn, nhóm nghiên cứu bao gồm các bác sĩ lâm sàng chịu sự giám sát y tế liên tục và không bao giờ bỏ qua bất kỳ tác dụng phụ nào, dù là nhỏ nhất. Các nhà hóa học chuyên về dược động học định thời gian lấy mẫu máu và phân tích lượng thuốc trong mẫu. Nghiên cứu phải được thực hiện trong bệnh viện để các trường hợp khẩn cấp có thể được xử lý kịp thời. Ngoài ra, các phòng thí nghiệm lâm sàng phải được chuẩn bị để thực hiện các phân tích trong phòng thí nghiệm nhằm xác định tình trạng sức khỏe của các đối tượng. Các mẫu được phân tích bằng thiết bị tiêu chuẩn. Sau khi hoàn thành một loạt nghiên cứu, báo cáo sẽ được đệ trình lên cơ quan quản lý thuốc quốc gia để quyết định liệu thuốc gốc được thử nghiệm có tương đương sinh học hay không. Nếu nó đáp ứng các tiêu chí, nó sẽ được đưa ra thị trường. Các chuyên gia cũng nhấn mạnh, báo cáo phải mô tả toàn bộ đề cương nghiên cứu, bao gồm tất cả tiến trình lâm sàng, phân tích và thống kê, dữ liệu thô, công thức thuốc, địa điểm nghiên cứu và thông tin. Thông tin toàn diện về những người tham gia thử nghiệm thuốc gốc.
Để đạt được sinh khả dụng như nhau thì khi vào cơ thể hai thuốc phải có pha tác dụng như nhau thì mới phát huy được tác dụng điều trị, đó là: + Pha sinh dược: gồm pha giải phóng hoạt chất và pha hòa tan, giúp hoạt chất được hấp thụ. xâm nhập vào màng sinh học. + Giai đoạn dược động học: gồm giai đoạn hấp thu hoạt chất vào máu, giai đoạn phân bố vào máu đưa hoạt chất đến các tổ chức, mô để phát huy tác dụng và cuối cùng là giai đoạn thải trừ ra khỏi cơ thể. + Giai đoạn dược lực học: Hoạt chất khuếch tán đến vị trí tác dụng rồi gắn vào các thụ thể, enzym hoặc cấu trúc tế bào để tạo ra tác dụng điều trị mong muốn.
Một số quy định về tương đương sinh học ở các nước
Tại Úc: nếu có khoảng tin cậy ci giữa hai sản phẩm Chuyển đổi sinh học tự nhiên tương đương 90%, nồng độ thuốc tối đa (cmax) và nồng độ thuốc dưới đường cong (auc) ở mức 0,80-1,25 trong khoảng phạm vi. Thời gian đạt nồng độ đỉnh (tmax) giữa các sản phẩm cũng phải giống nhau.
Ở Châu Âu: Theo Tiêu chuẩn Cộng đồng Châu Âu emea-cpmp và Hướng dẫn Nghiên cứu Tương đương Sinh học và Sinh khả dụng của Dược phẩm (London, tháng 7 năm 2001). ). cpmp/ewp/qwp/1401/98 Nếu hai công thức tương đương về mặt dược lý và nếu chúng có cùng khả dụng sinh học và hiệu lực sử dụng ở cùng một phân tử thì cả khía cạnh hiệu quả và an toàn đều cần thiết. Khoảng tin cậy ci tương đương 90% về chuyển hóa sinh học tự nhiên giữa hai sản phẩm, nồng độ thuốc tối đa (cmax) và diện tích dưới đường cong (auc) nằm trong khoảng từ 0,80 đến 1,25.
Tại Hoa Kỳ: FDA coi hai công thức là tương đương về mặt sinh học nếu khoảng tin cậy ci 90% có liên quan đến các thử nghiệm sơ bộ cmax, auc(0-t) và auc(0-∞) (ví dụ: thuốc gốc) để tham khảo (ví dụ: sử dụng thuốc có công thức hoặc nhãn hiệu cải tiến trước đây). Khi bệnh nhân đói nên nằm trong khoảng 80% – 125%. Mặc dù có một vài trường hợp ngoại lệ, so sánh tương đương sinh học với các công thức tiêu chuẩn thường yêu cầu điều chỉnh thuốc trước khi dùng thuốc vào một thời điểm cụ thể sau bữa ăn hợp lý, cái gọi là hiệu ứng liên kết với thức ăn (“food effect”). Các nghiên cứu cần đánh giá các thống kê tương đương với các nghiên cứu nhịn ăn được mô tả ở trên.
Sự khác biệt giữa thuốc gốc và thuốc đã được cấp bằng sáng chế: Nhiều nghiên cứu và điều tra, cơ quan đăng ký ở các nước phát triển như Hoa Kỳ, Úc hay Châu Âu đã phát hiện ra rằng tương đương sinh học là cách chính xác để chứng minh tính tương thích trong điều trị của thuốc gốc và thuốc đã được cấp bằng sáng chế. Thuốc gốc đủ tiêu chuẩn đề cập đến thuốc gốc đã được chứng minh là tương đương sinh học với thuốc đã được cấp bằng sáng chế. Trong thực tế sản xuất, tiêu chuẩn GMP đối với cơ sở sản xuất thuốc generic và thuốc cấp bằng sáng chế là hoàn toàn giống nhau. Cơ quan quản lý thuốc tại Bộ Y tế Malaysia đã công nhận việc chứng minh tương đương sinh học là một yêu cầu đối với một số loại thuốc generic dạng uống và giải phóng tức thì. Ủy ban nghiên cứu tương đương sinh học quốc gia công bố thời hạn nộp dữ liệu tương đương sinh học của từng loại thuốc. Các công ty dược phẩm cung cấp tối đa một năm để tạo dữ liệu chứng minh tính tương đương sinh học. Nếu quá thời hạn không nộp kết quả, sản phẩm sẽ tự động bị hủy số đăng ký, không tiếp tục lưu hành trên thị trường.
Thực tế, thuốc biệt dược tràn lan trên thị trường, đánh giá thế nào là thuốc tốt còn cần xem xét sinh khả dụng và tương đương sinh học. Ứng dụng dược động học, dược lực học, quan sát và thử nghiệm lâm sàng, bao gồm cả thử nghiệm in vitro: đo nồng độ thuốc trong huyết tương, đo dược chất trong phân (nước tiểu), đo đáp ứng dược lực cấp tính, đánh giá lâm sàng, độ tan, độ giải phóng thuốc (độ tan, độ thẩm thấu) để khẳng định thuốc nào tốt hơn